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一、肺神经性内分泌肿瘤的命名

肺神经内分泌肿瘤首次被报道于1926年，由Barnard描述为纵隔燕麦样肉瘤，实为肺燕麦细胞癌。1937年，Hamperl发现所谓支气管腺瘤与已经报道的胃肠类癌相似，故此同样命名为类癌，并将此两类肿瘤列入1967年首版WHO肺癌分类中。小细胞癌从最初的淋巴细胞样(燕麦细胞型)、多角型或梭型、其他型(包含非小细胞癌成分)3个亚型到1982年WHO版的燕麦细胞型、中间型、复合型，直到1999版分类仅保留小细胞癌和复合型亚型，并延续至今。20世纪90年代逐步完善肺神经内分泌肿瘤种类名称，即：类癌(典型类癌、不典型类癌)、小细胞癌、大细胞神经内分泌癌。

二、肺神经性内分泌肿瘤的分类及特点

肺神经内分泌肿瘤的4个肿瘤类型中，小细胞癌(smallcelllungcarcinoma)与大细胞神经内分泌癌(largecellneuroendocrinecarcinoma)属于高级别肿瘤，典型类癌(typicalcarcinoid)与不典型类癌(atypicalcarcinoid)属于低-中级别肿瘤。4种肿瘤类型的诊断和分类标准是在具有神经内分泌肿瘤形态前提下，结合肿瘤坏死及核分裂系数(核分裂象数/2mm2)，并且经过免疫组织化学相关标志物辅助证实。需要注意的是根据显微镜目镜的不同型号，2mm2可能对应着不同的高倍视野的数量。

一、典型类癌

患者以女性为主，与吸烟无关，常发生于肺门部，少部分位于外周，大体边界清楚。镜下形态具有典型神经内分泌肿瘤特征，即血窦丰富的肿瘤组织排列成梁状、索状或缎带状、腺样或实性细胞巢，周围型常表现为梭形细胞形态;细胞大小通常一致，染色质均匀或稍粗糙，核仁小或不明显，个别情况下可出现核大、浓染的异型细胞。诊断依据主要是<2个核分裂象>

二、不典型类癌

患者以女性为主，与吸烟史有轻度相关性，常位于外周，大体边界清楚。镜下形态与典型类癌相似，或异型性稍明显。诊断依据为(2～10)个核分裂象/2mm2，或出现点状坏死，偶尔出现局灶片状坏死，不应出现大片弥漫坏死区域。当每2mm2核分裂象数介于交界值2或10个时，需计数3个2mm2的核分裂象数，取其平均值作为最终诊断依据。

三、小细胞癌

患者与吸烟密切相关，常发生于中老年男性，以肺门部多见，大体边界不清，广泛浸润，灰白、质地细腻，可见出血坏死区。肿瘤细胞较小，一般小于3个静止期淋巴细胞，胞质少，密集拥挤排列成巢、片状，神经内分泌肿瘤结构特征不显著。细胞核染色质丰富细腻，核仁不明显或呈现小的核仁，核分裂象数>10/2mm2，通常计数可达100/2mm2。手术切除标本中小细胞癌瘤细胞可能偏大，并可见胞质，但细胞核仍具备其特征，且可能出现血管周围嗜碱性物质沉积。亚型：复合性小细胞癌(combinedsmallcellcarcinoma)。大约10%小细胞癌伴有非小细胞癌成分，常表现为数量不等的鳞状细胞癌、腺癌、大细胞/巨细胞或梭形细胞癌成分。一般情况下复合性小细胞癌预后比小细胞癌差。有时非神经内分泌成分会出现在小细胞癌治疗后复发或转移灶中，此时应谨慎使用小细胞癌转化成非小细胞癌的诊断术语，可能是由于初诊小细胞癌活检组织取材有限所致，除非初诊为手术切除大标本诊断的小细胞癌，推测其原因可能为化疗诱导的肿瘤成熟化现象所致。合并的非小细胞癌成分需在报告中注明。

四、大细胞神经内分泌癌

患者与吸烟密切相关，常发生于老年人，周围型多见，大体界限不清楚或呈分叶状，常见坏死。镜下肿瘤细胞较大且多形性明显，胞质丰富，泡状核，大核仁，核型改变是其主要形态学特征。核分裂象数>10/mm2，通常情况下核分裂象数可以高达(70～80)/2mm2。当肿瘤形态与不典型类癌相似，但核分裂象数>10/2mm2时原则上仍应诊断大细胞神经内分泌癌。目前国际分类认为这种病变比不典型类癌更具浸润性，但与典型的大细胞神经内分泌癌是否存在生物学行为不同，目前没有大宗病例治疗及预后研究数据，建议在病理报告中进行具体备注说明。亚型：复合性大细胞神经内分泌癌(combinedlargecellneuroendocrine)。大约30%的大细胞神经内分泌癌伴有非神经内分泌癌成分，包括腺癌、鳞状细胞癌、巨细胞癌或梭形细胞癌。与复合性小细胞癌诊断标准一致，复合性大细胞神经内分泌癌中的非神经内分泌癌成分亦没有含量比例要求。偶尔大细胞神经内分泌癌与小细胞癌混合存在，当大细胞神经内分泌癌含量达10%以上时，目前分类仍然归入复合性小细胞癌类型。

三、肺神经性内分泌肿瘤的临床表现

与其它非PNET肿瘤的临床表现一致，因其具有分泌功能，故可能有类癌和库欣综合征表现。15%的TC可发生转移，典型的转移位置是肝、骨、肾上腺和脑;20%的AC可发生转处转移，5年生存60%。影像学多为中央型，部分可有钙化，除了AC，多数PNET有FDG-PET摄取活性。免疫组化具有特异的神经内分泌标志，如神经烯醇化酶、嗜铬蛋白、突触素和CD56/NCAM等。可以有P53基因点突变，但各个亚型中发生比例并不相同。

1.神经内分泌细胞过度增生(NECH)

指NEC单个、成簇或线性排列，局限于基底膜内。NECH是非特异性组织学结果，但可导致微瘤。

2.微瘤

类癌微瘤不同于NECH，NECs穿透了基底膜，形态与TC一致，≤5毫米，气管肺泡周围结节样聚积，伴基质纤维化。单个微瘤多为偶然发现，多个微瘤或是弥漫神经内分泌细胞过度增生不常见。同弥漫特发性NEC过度增生不同，微瘤通常无症状，常认为是良性改变，但极少数情况下可有不典型增生和区域淋巴结转移。

3.弥漫特发性肺神经内分泌细胞过度增生(DIPNECH)

DIPNECH特征是多个或单个NEC弥漫性增殖，在支气管上皮内呈小结节(神经内分泌小体)或线性增殖。DIPNECH患者表现为隐匿性咳嗽或缓慢进展的呼吸困难，与细胞增殖和神经内分泌肽释放有关。Aguaya在1992年首次描述了6例DIPNECH，患者无吸烟史，具有相同临床、影像学和肺功能改变。WHO认为DIPNECH是类癌前体，更常见于非吸烟女性。多个微瘤和DIPNECH可见于以下3种情况：(1)慢性肺损伤，很少进展为类癌肿瘤;(2)DIPNEC，可进展为TC、AC，主要见于女性;(3)NECH和微瘤共存，常见于类癌肿瘤切除者。作为侵袭前损害，微瘤和DIPNECHS可能进展为类癌，但不会进展为高级别神经内分泌肿瘤，LCNEC或SCLC。

4.类癌肿瘤

90%的类癌位于消化道，也可发生于肺、胸腺、气道和卵巢。气道症状为非特异性，常为影像学偶然发现，可产生库欣综合征。类癌综合征偶与MEN1相关，散发病例与11q13的MEN1基因杂合性缺失有关，AC中66%%、TC中47%存在11q缺失。

5.LCNEC

LCNEC是分化差的高级别神经内分泌肿瘤，形态上介于AC和SCLC间，主要影响男性，发病高峰60岁，占所有肺神经内分泌肿瘤的20%，预后不及类癌肿瘤，5年生存13%-45%。诊断主要依据组织细胞学、免疫组化和电镜。WHO的LCNEC的组织学标准：高有丝分裂率(>10/10HPF)、坏死、细胞特征不同于SCLC、至少一个神经内分泌肿瘤标志阳性。LCNEC和AC间的区别是有丝分裂的频度更高和更低的核浆比。LCNEC的影像学结果为非特异性的，PET数据几乎缺乏。

6.PNET和类癌综合征的生物学行为

PNETs的生物学行为涵盖内容很多，包括合成分泌肽段激素和神经胺如ACTH、褪黑素等。支气管类癌肿瘤极少伴有类癌综合征，类癌综合征表现为腹泻、潮红、喘鸣和类癌心脏疾病，后者多见于肝转移者，有症状患者5-HIAA多增高。库欣综合征是异位产生ACTH的结果，此外SIADH综合征也较常见。

四、肺神经性内分泌肿瘤的治疗与生存

一、治疗

肺神经内分泌肿瘤的临床行为与恶性程度相关，如惰性的或快速致死性的。鉴别不典型类癌、典型类癌或是LCNEC、SCLC在临床上很重要，因为治疗选择不同，预后不同。类癌患者的5年生存率平均为87%，而SCLC只有2%。

1.DIPNECH

DIPNECH是增殖性疾病，但尚无一致数据表明其需要化疗。有气道阻塞者，推荐吸入或全身性应用糖皮质激素;无症状态者只需观察，为了避免发展成为类癌还可考虑手术切除。

2.类癌

肿瘤大小、位置、组织学特征、分期决定治疗选择。治疗包括支气管镜切除肿瘤、放化疗或手术切除。典型类癌的区域淋巴结转移10%~15%，远处转移3%~5%，而不典型类癌远处转移25%，区域淋巴结转移50%。

(1)内镜治疗

对典型和不典型类癌，手术是主要的治疗手段，对位于大气道且没有或只有很少气道壁侵犯者、或一般状态较差时，侵袭性小的支气管内切除优选。

(2)手术治疗

通常类癌手术包括如下：①传统的根治性切除手术，包括淋巴结切除;②肺叶和肺切除术;③袖状切除中央型类癌(图3)④肺保留切除手术，如楔形切除、节段性切除或袖状切除。由于G1和G2神经内分泌肿瘤转移对化疗不敏感，出现转移性疾病时手术仍是首选，类癌局部淋巴结也应切除。

(3)化疗与放疗

含铂化疗的治疗反应较差，无论是否联合放疗，化疗最好的总反应率只有22%。一项II期回顾性研究显示达卡巴嗪衍生物-替莫唑胺可使31%的疾病处于稳定，31%疾病部分缓解。RADIANT-2III期试验采用依维莫司+奥曲肽治疗进展期神经内分泌肿瘤和类癌综合征，结果显示无进展生存延长。

贝伐单抗、舒尼替尼的有效性有待验证，肿瘤消融或肝动脉栓塞对肝转移患者可能有帮助，奥曲肽和兰曲肽能减缓肿瘤生长，并对库欣综合征有一定治疗作用。

3.LCNEC

LCNEC的治疗尚无共识与指南，因其具有高转移风险，通常给予预防性放疗。进展期LCNEC还可采用姑息性化疗，与SCLC的治疗相似。多数LCNEC几乎没有手术机会，因为诊断时多为局部进展期或发生远处转移。早期LCNEC肺切除或叶切除为优选方法，如果没有淋巴结转移可改善生存。

二、生存

典型类癌与不典型类癌5年和10年生存率分别87%~100%、82%~87%和56%~75%、25%~59%。即便淋巴结阳性，典型类癌的生存率仍可接受，5年生存几乎可达100%，而不典型类癌5年生存则只有25%~70%，10年仅有25%~59%。SCLC患者生存是按月计算的，5年生存不足5%，LCNEC的预后尚不明确，5年生存15%~57%。

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